首次启动游戏后，玩家会进入教程任务，这是一个关于游戏基本操作和背景故事的引导。玩家将扮演主角之一的迈克尔参与银行抢劫。这个部分会教会你游戏的基础操作，包括射击、驾驶以及角色之间的切换等。认真完成教程，对于熟悉游戏机制至关重要。侠盗猎车手5的一个核心玩法是玩家可以在三个主角之间自由切换，每个角色都有各自的故事线和特殊能力。熟练掌握角色切换，玩家可以在不同任务中灵活应对。
游戏中有大量的枪战情节，合理利用掩体和精准射击是生存下来的关键。射击时尽量瞄准敌人的头部，可以快速毙命。洛圣都的道路错综复杂，高速追车和逃逸是游戏的常态。掌握良好的驾驶技巧可以在关键时刻逃脱警察的追捕。
游戏中的任务大致分为两种：剧情任务和支线任务。剧情任务推动游戏主线发展，而支线任务则提供了丰富的游戏体验和额外的奖励。
玩家初期应专注于完成剧情任务，这不仅可以帮你快速熟悉游戏世界观，还能解锁新的地区、功能和资源。在完成剧情任务的空当，不妨尝试参与一些支线任务，例如赛车、飞行等，这些不仅可以锻炼玩家的操作技巧，还能带来额外的经济收入。
在游戏中，金钱是非常重要的资源，它可以用来购买武器、服装、车辆甚至是房产。合理管理金钱，是游戏进程中不可忽视的一环。玩家刚开始游戏时，金钱比较紧张，尽量避免在不必要的物品上花费。游戏中通过投资股票和购买地产来获得收益是一个不错的选择。尤其是在完成特定任务后，会影响股市的波动，此时投资可以获得丰厚的回报。
游戏中每个角色都有独特的能力以及一系列可以提升的技能，例如射击、驾驶、飞行等。
玩家可以通过不断练习和使用，技能会逐渐提升，例如多驾驶飞机提升飞行技能，多参与射击提升射击技能。每个主角都有各自的特殊能力，如迈克尔的时间减缓（枪战中），特雷弗的狂暴模式，富兰克林的驾驶时间减缓。合理使用这些特殊能力，可以在游戏中获得更多的乐趣和优势。
游戏中的某些任务较为困难，建议玩家在任务开始前进行存档，失败后可以重新加载，节省时间。在被警方追捕时，隐藏或换车是脱离警察视线的有效方法。也可以尝试去洗车店洗车，去除通缉。
保持角色的生命值是生存下去的关键，可以通过吃食物、穿防弹衣等方式来保护自己。
在侠盗猎车手5的洛圣都，每个玩家都可以有自己独特的游戏体验。玩家刚开始熟悉游戏的操作是很重要的，熟练后随着剧情发展会逐渐解锁洛圣都的每一个角落，让玩家体验罪恶都市的魅力。
