战役模式是求生之路2最基础也是最受欢迎的游戏模式，作为四大模式之首，它为玩家提供了完整的剧情体验和循序渐进的难度设计。在这个模式中，玩家可以与队友合作完成五个主要战役章节，每个章节都包含独特的地图设计和敌人配置。战役模式的复活机制相对友好，玩家或AI队友死亡后可以从安全屋复活，这种设计使得新手玩家能够逐步适应游戏节奏和操作方式。该模式对团队配合的要求适中，既不会过于简单导致无聊，也不会因难度过高而挫败玩家。
写实模式在基础玩法上与战役模式相似，但通过细节调整显著提升了游戏的真实感和挑战性。该模式移除了队友轮廓显示和物品高亮提示，使得玩家需要更依赖自身观察力和团队沟通。普通感染者必须爆头才能有效击杀，这个设定大幅提升了战斗的精准度要求。写实模式还取消了安全屋复活机制，任何失误都可能导致严重后果，特别是女巫在这个模式下能够一击必杀玩家。这些改动使得游戏体验更加紧张刺激，适合追求真实感和高难度的玩家群体。
对抗模式将游戏的核心玩法转变为玩家间的竞技对抗，两队玩家轮流扮演幸存者和特殊感染者。作为幸存者时需要运用策略突破感染者设置的障碍，而扮演感染者时则要充分利用各种特殊能力干扰对手。这个模式对团队配合和战术执行的要求极高，每个角色的定位和技能释放时机都至关重要。对抗模式的胜负往往取决于微操水平和临场应变能力，这种动态平衡的设计使其成为竞技性最强的游戏模式。
生存模式完全聚焦于极限挑战，玩家需要在固定场景中抵御源源不断的敌人进攻。该模式会持续刷新普通感染者群、特殊感染者和坦克，随着时间的推移难度呈指数级增长。资源管理成为关键因素，玩家必须合理分配有限的弹药和医疗物资。生存模式没有明确的通关条件，唯一目标就是尽可能延长存活时间，这种设计创造了独特的紧张氛围和成就感。排行榜系统则进一步激发了玩家的竞争心理，促使他们不断突破自我极限。
清道夫模式是相对小众但特色鲜明的玩法，两队玩家围绕油桶收集展开对抗。人类方需要冒险收集散布在地图中的油桶，而感染者方则要全力阻止这个过程。模式采用回合制设计，通过比较双方收集的油桶数量决定胜负。这种不对称对抗创造了独特的战术空间，既考验个人操作也强调团队协作。清道夫模式的地图设计通常包含复杂的环境要素，玩家需要充分利用地形优势才能取得胜利。
